WOLMAN

LALD – Lysosomal Acid Lipase Deficiency

• O que é?

A deficiência de lipase ácida lisossomal (LALD) é uma doença hereditária do metabolismo, do grupo das doenças lisossomais de sobrecarga. Esta é rara, crónica e progressiva, e resulta da incapacidade de produção de uma enzima, a Lipase Ácida lisossomal. A produção desta enzima é controlada pelo gene LIPA, que se localiza no cromossoma 10.

Esta enzima é necessária para a degradação dos lípidos e do colesterol, pelo que, a sua deficiência resulta na acumulação de gordura nos órgãos e tecidos, principalmente no fígado. Associadamente há também um aumento dos níveis de colesterol, que se encontram intimamente ligados ao aparecimento de doenças cardiovasculares.

• Quem é afetado?

A LALD é uma doença de transmissão autossómica recessiva, o que implica que o doente tenha uma mutação nos dois alelos. Habitualmente, a doença é transmitida pelos pais que não apresentam sinais de doença, pois são apenas portadores da doença (um gene com mutação e um gene normal). Quando isto acontece, há, em cada gestação, uma probabilidade de 25% de terem um filho com LALD.

• Quais são as manifestações clínicas?

A idade de início, a evolução e apresentação clínica de LALD são heterogéneas e estão relacionados com o tipo de mutação (e consequentemente com a atividade residual da enzima). Esta pode, de acordo com a história natural da doença, ser classificada em duas diferentes formas essenciais:

• A forma infantil grave, conhecida como Doença de Wolman, é mais rara (prevalência de 1:300000-500000) e tem um início precoce, com os sintomas a surgir nas primeiras semanas de vida. Nestes doentes, observa-se um quadro de má absorção intestinal e desnutrição que rapidamente progride para uma falência multi-orgânica, habitualmente em menos de 1 ano. Entre as alterações observadas, destacam-se a hipertrofia adenoamigdalina, hepatoesplenomegalia, com cirrose e insuficiência hepática, sintomas gastrointestinais (vómitos, diarreia…), e insuficiência suprarrenal. Na doença de Wolman a atividade enzimática é nula (ou quase nula), o que resulta na acumulação predominantemente de triglicerídeos.

• A forma menos grave é designada por Doença de Armazenamento dos Ésteres de Colesterol. As manifestações clínicas são variáveis e podem surgir desde a infância até à idade adulta. A evolução da doença é igualmente variável, e ainda não totalmente conhecida. Esta é a forma de doença mais frequente (pode afetar 1 em cada 30000), sendo frequentemente subdiagnosticada pois os sinais e sintomas são semelhantes a outras doenças mais comuns e são, muitas vezes, inespecíficos.

Nestes casos, a atividade enzimática é residual (1-12%), o que resulta na acumulação preferencial de ésteres de colesterol.

Apesar da variabilidade clínica, os doentes apresentam normalmente:

• dislipidemia, caracterizada por aumento do colesterol total, LDL e triglicerídeos e diminuição do colesterol HDL. Estas alterações associam-se a manifestações de aterosclerose prematura, tais como doença vascular, cardíaca ou cerebral.
• alterações hepáticas de gravidade variável, que podem variar entre o aumento inespecífico dos marcadores de lesão hepática (transaminases), a hepatomegalia, a esteatose hepática ou a cirrose e consequente insuficiência hepática.

• Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico definitivo é confirmado pela determinação de atividade enzimática de lipase ácida lisossomal ou através de um teste genético onde seja caracterizada a mutação ou mutações presentes.

• Quais as opções de tratamento?

Não existe, à data de hoje, tratamento curativo para a LALD. No entanto, a recente utilização da terapêutica de substituição enzimática com sebelipase alfa, tem sido bem tolerada e tem apresentado, de acordo com os estudos mais recentes, um bom perfil de eficácia e segurança. O uso de sebelipase alfa ainda não foi aceite em alguns países.

Previamente, estavam disponíveis apenas medidas terapêuticas de suporte, nas quais se incluem uma dieta pobre em gorduras, manutenção de hábitos de vida saudáveis e uso de estatinas. O transplante de medula óssea e hepático pode ser considerado em casos especificos.

Elaborado por:
Dr. André Morais
Interno de Formação Específica de Pediatria
Serviço de Pediatria, Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo
Centro Hospitalar Universitário de São João

• Referências:
• Hoffman EP, Barr ML, Giovanni MA, et al. Lysosomal Acid Lipase Deficiency. 2015 Jul 30 [Updated 2016 Sep 1]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305870/;
• American Liver Foundation – Lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D) – https://liverfoundation.org/for-patients/about-the-liver/diseases-of-the-liver/lysosomal-acid-lipase-deficiency/ – Acesso a 28/02/2022.
• Deficiência de lipase ácida lisossomal – Informação ao doente, Comissão Coordenadora do Tratamento das Doenças Lisossomais de Sobrecarga, 2019.