- O que é
As gangliosidoses são doenças hereditárias do metabolismo, raras, do grupo das doenças lisossomais de sobrecarga. São causadas por mutações nos genes que codificam as enzimas envolvidas na via metabólica específica, provocando acumulação, em níveis tóxicos, de derivados lipídicos não degradados – os gangliosídeos. Integram assim o grupo das lipidoses. Os gangliosídeos são glicoesfingolípidos que incluem na sua constituição ácido siálico e que se encontram em grande quantidade nas células ganglionares do sistema nervoso central, constituindo até 6% dos lípidos de membrana da substância cinzenta. Visto que os gangliosídeos são continuamente sintetizados e degradados durante o desenvolvimento cerebral, quando as enzimas responsáveis pela sua degradação não funcionam corretamente, esta substância acumula-se nas células neuronais. A sua acumulação causa, então, destruição progressiva das células nervosas cerebrais e da medula espinhal. Para além da acumulação do material lipídico, pode também ocorrer, e de acordo com a enzima deficiente, interferência de outras vias metabólicas, com simultâneo acúmulo de outros compostos.
As gangliosidoses GM2 são um tipo de gangliosidoses, causadas pela redução da atividade da enzima β-hexosaminidase, que degrada o gangliosídeo GM2 e por vezes outros compostos.
- Quem é afetado
As gangliosidoses são doenças genéticas, de transmissão autossómica recessiva, isto é, são necessárias duas mutações no mesmo gene para que a pessoa manifeste a doença. Na maioria dos casos, cada um dos progenitores é portador de uma mutação, o que confere um risco de 25% de transmissão da doença à descendência.
A incidência das gangliosidades GM2 é variável, sendo cerca de 1:150.000 nascimentos
A enzima β-hexosaminidase ativa é composta por duas subunidades, α e β, que são codificadas pelos genes HEXA e HEXB, respectivamente. A enzima funciona em conjunto com um cofator, codificado pelo gene GM2A.
Deste modo, existem 3 causas genéticas para as gangliosidoses GM2:
– Variantes patogénicas no gene HEXA: Doença de Tay-Sachs ou variante
– Variantes patogénicas no gene HEXB: Doença de Sandhoff ou variante 0
– Variantes patogénicas no gene GM2A: variante AB (deficiência do cofator)
- Quais os sintomas
Os 3 tipos de gangliosidose GM2 são clinicamente semelhantes.
Para cada uma das doenças, existem 3 subtipos clínicos: forma infantil precoce, forma infantil tardia/juvenil e forma adulta. Apresentam um conjunto de sinais e sintomas comum, mas com diferente idade de início dos sintomas e nível de gravidade, sendo sempre doenças crónicas, com sintomas clínicos de patologia neurodegenerativa mais ou menos progressiva. Os sintomas incluem alterações do movimento, paralisia, epilepsia, alterações do neurodesenvolvimento, demência e alterações visuais.
Doença de Sandhoff
Ocorre acumulação de gangliosídeo GM2 e outros compostos como mucopolissacaridos e oligossacaridos.
Forma infantil: as crianças são geralmente normais ao nascimento, desenvolvendo antes dos 6 meses um quadro progressivo de fraqueza, regressão do desenvolvimento, disfunção neurológica grave e epilepsia. A mancha vermelho-cereja na retina é também característica. Dada a acumulação de outros compostos, algumas das crianças apresentam dismorfia facial, como face impregnada e macroglossia, organomegalias ou alterações esqueléticas. A morte ocorre geralmente pelos 2-3 anos.
Forma juvenil: desenvolvimento psicomotor normal até aos 2-5 anos, altura em que iniciam atraso do desenvolvimento e posterior regressão com disfunção neurológica grave caracterizada por alterações da marcha, disartria e declínio cognitivo. A morte geralmente ocorre na adolescência.
Forma adulta: desenvolvimento piscomotor normal ou quase normal até ao final da adolescência/idade adulta jovem, com início alterações neurológicas que incluem fraqueza, espasticidade, disartria, disfunção cerebelar, e sintomas psiquiátricos. A esperança de vida não se encontra necessariamente diminuída.
- Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na história clínica, exame objetivo e avaliação laboratorial. Perante uma suspeita de gangliosidose GM2, o diagnóstico deve ser confirmado pela quantificação da β-hexosaminidase e caracterização mutacional com teste genético.
O diagnóstico pré-natal pode ser realizado através da quantificação de atividade enzimática ou teste genético por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, se existir história familiar.
- Tratamento
Não existe tratamento específico disponível que permita prevenir ou reduzir a progressão da doença. O tratamento dos doentes com gangliosidoses é sintomático e de suporte.
- Prognóstico
O prognóstico depende do subtipo de gangliosidose, sendo muito grave nas formas infantis, com uma sobrevivência reduzida, e variável nas formas juvenis e adultas, com um espectro amplo de apresentações e velocidade de progressão.
- Elaborado por
Dra. Maria João Gaia
Interna de Formação Específica de Pediatria
Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo
Centro Hospitalar Universitário de São João
- Referências
www.orpha.net (GM1) – LINK
www.orpha.net (GM2) – LINK
www.sciencedirect.com – LINK
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1218 – LINK
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK579484 – LINK
